苏州友言机电工程有限公司

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    池州洁净室

    author:苏州友言机电工程有限公司

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    time:2020-04-16 10:52:02

    本文由苏州友言机电工程有限公司 提供,重点介绍了洁净室相关内容。苏州友言机电工程有限公司 专业提供洁净室等多项产品服务。从成立至今,服务过多项优质客户,提供一站式服务,选择我们享受一次完美的消费体验。

    洁净室 暖通小识12--自净时间和自净换气次数

    前言

    ISO中并没有对自净时间应该是多久做出规定,而欧盟GMP则从实际角度对GMP进行了说明

    中国的新版GMP照抄了这个版本,因此最后确定下来的停机后的动态回到静态的自净时间为15-20mins

    这个被提出要求的15-20mins有三个作用

    1.约束了生产间隔时间,保证生产的连续性

    2.约束了换气次数,不能太低,保证了洁净室的稳定性

    3.给实际的施工验收中的自净时间测试给出明确指导,使得验收有了标准。且必须注意这里的标准并不完全相同于ISO标准中的100:1的测试标准

    开篇

    说到自净时间,必须先弄清楚相关制药行业的洁净室的概念。制药行业的洁净度有静态和动态之区别,且不同的生产工艺区域的洁净度也不相同。

    洁净室的换气次数均较大,从十几次到几十次不等,活塞流的换气次数更是达到上百次[面积较小]。

    自净时间在不同的规范中有略微不同的定义,但是大致的定义为从高污染的状态恢复到应该具有的洁净的状态所需要的时间。[具体的不同定义后文有叙述]洁净室

    自净时间的引入是制药行业的特殊需求,其有以下一些意义

    1.保证房间的洁净度的稳定性。如果某个洁净区域的自净时间过久,比如达到40-50分钟以上,则意味着其洁净稳定性较差,一旦发生意外的扰动,恢复洁净等级的能力较差;

    2.保证工艺的流畅性。如果自净时间很久,则生产必须中断等待

    3.自净时间从某个方面也决定了换气次数的确定。

    第一章:制药行业的洁净等级

    中国的GB50073-2013洁净室设计规范[不限于制药,也包括别的洁净室]

    全程未提及动态要求

    新版2011GMP-中国-无菌制剂-Sterile Product

    一般是各种静脉注射粉剂,无菌大输液点滴用水,无菌小输液用水等为典型无菌制剂。

    有动态和静态的区别对待

    2008 EU-GMP Annex-1 Manufacture of Sterile Medicine Product

    有动态和静态区别对待,和中国2011版是一样的,这是因为中国的标准全面抄袭欧盟标准

    从以上相关资料可以看到,对于医药行业的洁净室,和其他行业洁净室是不同的,主要在于动态和静态的洁净标准不同

    注:对于固体制剂,比如片剂,胶囊等等,是口服的,并不需要进入静脉中,其生产区域按照D级别设计

    第二章: 空态,静态,动态

    空态--一般指项目竣工验收后,建筑物完工,但是各房间的设备和人员均没有入驻的状态

    静态--一般指

    1.生产人员没有在室内进行生产,而生产设备处于停止状态

    2.生产人员没有在室内进行生产,而生产设备处于运行状态

    3.处于甲乙双方约定的状态。

    一般认为,生产设备运行还是不运行,取决于该生产线的自动化状态,和静态的定义不冲突。

    动态--一般指生产人员在室内工作,并管理着生产设备生产进行的状态

    因此这里可以明显看出,动态和静态的主要区别是: 生产人员在不在室内从事生产或者管理行为。

    这就可以理解为何欧盟或者中国的GMP新版标准对于静态和动态中对于粒子的要求不同了------人作为一个较大的污染源存在,因此对动态和静态的要求应该不同。

    第三章.自净时间的定义

    自净时间在不同的规范中有不同的定义,先把各个定义贴出来看一下,再说一下我个人的看法

    3.1中国的洁净室施工和验收规范 GB50591-2010

    可以看出施工规范中,对自净时间的定义为空调系统从停机到开机并且测得室内粒子浓度稳定的这段时间为自净时间,实测的时间需要和理论计算时间比较得出该项目是否达到验收标准。但是该验收标准并没有对稳定时候的浓度和起始的浓度做出定义,因此无理论意义,只有验收意义。即在实现规定了起始浓度和稳定浓度的定义后才具有操作性。

    3.2. ISO14644-1和 GB25915.3-2010对自净时间的要求是一样的,GB照抄ISO

    可以看出,这种定义仅仅作为一个一般性的定义存在,初始浓度和最终浓度可以任意定义,只要满足100:1的浓度变化[或者满足1000:10的浓度变化]即可。

    对于某一个实际的项目而言,通常采用的方式为在静态且满足静态洁净等级的状态下,采用人工发尘的方法快速上升至100倍,然后停止发尘,计算回到原有1倍的时间即为100:1的自净时间。在该过程中,空调系统始终运行。

    也可以采用从1000倍到10倍的测量方法,从理论角度而言,其时间肯定比100:1的时间短,因为浓度成对数指标变化

    Ct=C+C0*e^-kt,则dct/dt=-k*C0*e^-kt

    可以看到随着时间的推移,Ct的导数是从较大的负数趋近于0的,即浓度的变化速度[降低]是越来越慢的。所以显然采用100:1更严格,所计算的时间也更加严苛。

    3.3药厂洁净室设计、运行与GMP认证(第二版)-许钟麟版本

    提出了两个比较具有操作性的概念洁净室

    a.开机自净时间,指的是当工厂停工后,建筑物内的空气洁净程度已经和室外基本持平,然后开启空调设备达到各个洁净室的静态标准所需要的时间。

    b.停机自净时间,指的是当生产过程结束,生产人员全部撤离,但是生产设备仍旧待机或者运行,仍旧运行空调设备达到各个洁净室的静态标准所需要的时间。

    特别注意:b这个定义和新版的中国GMP和欧盟的GMP相对应的,见以下截图

    这就是对所谓停机自净时间的要求,不超过15-20分钟,洁净度可以从动态标准提高到静态标准。显然以上两个定义无论哪个均和ISO或者GB的100:1的定义不完全相同。

    我们看到,对不同洁净等级

    A级别 动态和静态一致,不存自净时间概念,这也符合GMP所述对于单向流不存在自净概念的定义

    B级别 动态是静态的100倍,这个和ISO的100:1一致

    C级别 动态是静态的10倍,这个和ISO中自净性能测试中的100:1的自净时间定义不一致

    D级别 动态则没有要求,新版GMP认为必要时可以进行动态测试,一般可以取动态洁净等级是静态的3-5倍,这也和ISO中的100:1的自净时间也不一致

    4.总结

    至此关于自净时间有以下这样一些定义

    1.停止运行空调系统,让室内粒子浓度等于室外大气粒子浓度,打开空调系统,在静态下一直运行到室内稳定的洁净度的时间------中国洁净室施工验收规范

    2.开机后,让室内洁净度从百倍降低至一倍的时间,为了造成高浓度,可以联通室外大气,或者快速发烟;----------ISO14644.3或者GB/T 25915.3-2010 洁净室及相关受控环境 第3部分:检测方法, 这两者的来源相同,都是来源于ISO

    3.让室内洁净度从室外浓度降低至静态等级------许钟麟版本定义开机自净时间

    4.让室内洁净度从动态浓度降低至静态等级-----许钟麟版本定义关机自净时间

    根据上述的分析,第四个定义是最符合新版GMP和欧盟GMP规定的,也具有可操作性。并且也可以从中略看到,对于GMP的自净时间15-20mins的这个标准是针对从动态回到静态标准的。其并不相同于ISO中的对于自净性能测试的要求[即从100:1自净时间]的概念,也即两者不一致。

    5.例子

    前面已经说了,自净时间的提出的一个主要目的是为了计算自净换气次数(其作为确定设计换气次数的理论计算手段和方法之一),这一计算结果可以作为辅助结果对按照发尘产尘的理论计算方法进行校核

    我们以B级别的动态到静态的过程进行计算

    动态为10000级,静态为100级,因此

    t=15mins,下图中红点对应的横坐标为550,

    则n*t=550, 则n=550/15=36/H,即B级别的换气次数按照自净时间的方法进行约为35次左右。当然这个数值还需要和发尘产尘的计算进行比较。最终实际得出,结论是差不多的,B级别的换气次数在30-40次是可以满足静态和动态的要求的。

    再以C级别为例从动态到静态的过程进行计算,如果按照ISO的标准,从100:1的自净时间,则其

    9,令t=20mins, 则计算可得n=27.5/H 如果按照GMP的动静态转换标准, 则为10:1的自净时间为

    ,求得nt=400,t=20mins,则可以计算得到n=20/H

    因此可以得出结论,C级别的换气次数大约在20-27之间,取25/H是没有太大问题的

    再以D级别为例从动态到静态的过程进行计算,如果按照ISO的标准,从100:1的自净时间,则其

    ,同样计算结果n=27.5/H,这个显然不合理,为什么?因为D级别的静态是十万级别,如果按照100倍,则动态为千万级,这是非常不合理的,比室外的一般区域的大气还脏。所以所有文章上的建议是按照5倍的动静比计算

    ,查的nt=330,则计算处n=16.5/H

    注:

    对于许版的开机自净时间的定义和计算我个人是不认可的,因为对于某一个空调系统的停机后的室内洁净程度是不知道的,可能等于室外大气洁净度,也可能低于,具体的数量取决于室外大气的污染程度和实际的停机时间。

    并且对于白天生产,夜晚不生产的药厂,造成开机的提前时间,【也即自净时间】是可以从提前1小时到提前半小时之间波动的,

    如此一来,计算的开机自净换气的范围太大,不具有参考意义,没有停机自净换气的计算合理。并且新版GMP也没有针对开机提前启动时间进行要求。所以我个人认为只计算停机自净时间的换气次数即可

    6.结论

    按照中国的新版GMP的要求,自净时间确定为15-20分钟,为典型关机自净时间。根据该方法,计算出各个级别的换气次数分别为

    B级别为35-40左右,C级别为20次左右。而D级别并无动态要求,因此如果按照动静比为3的前提计算,约为16次。对此的验证是下面的GSK,AZ,Pfizer等的企业自己的标准图表,可以看到B,C,D的换气次数,是否可以相互验证。

    注:对于airborne viable& settling viable的标准均为in operation,no at rest的要求,因此和自净无关

    参考书目和资料:

    1. EU-GMP Annex-2008 2. China-新版2011GMP

    3. ISO14644-3

    4. NEBB-National Environment Balancing Bureau-·(Cleanroom Performance Testing, CPT)

    5. 药厂洁净室设计、运行与GMP认证(第二版) 6. GB50591-2010 洁净室施工及验收规范(附条文说明)

    7

    添加图片注释(可选)

    上图是许版的书中的nt线性图表,和ISO的公式推演结果不一样,同样的100:1的要求,数值相差1一倍,究其原因是对公式

    的不同解读应用结果造成的

    ISO中认为C在稳态时候,和C0相比基本为0.即C0>>C,方程两边都除以C0,则最后归纳出当Ct/C0=0.01的时候,

    即nt=276

    而许钟麟版本的公式则认为

    Ct在1.01倍的C时候,室内基本达到了稳态,这是一个假定条件,由此推出了

    注: 此处N0即为C0,N即为C。然后推出了上面的单对数线性图纸。

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